诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
迪卡侬中国副总裁王亭亭：中国体育市场正进入快速发展周期******
【跨国企业在中国】
编者按：
走进在华跨国企业，听外企老总谈“中国式现代化机遇”、释“经济全球化之道”。
中新网11月5日电 题：迪卡侬中国副总裁王亭亭：中国体育市场正进入快速发展周期
中新财经记者 吴涛
“中国市场的巨大潜力和优秀的营商环境，为外资企业扎根中国、深化发展提供了必要保障和有利条件。而中国体育产业作为万亿级赛道，将持续释放巨大的市场红利和机遇。”近日，迪卡侬中国副总裁王亭亭接受中新财经记者专访时这样说道。
王亭亭称，中国人民正日益追求更高的生活水平，追求身心健康幸福。中国体育市场有巨大的增长空间，并正在进入一个快速发展的周期。对迪卡侬来说，中国是世界上最重要的市场之一。
访谈实录摘要如下：
中新财经：迪卡侬于1989年进入中国开始进行采购和生产运动产品的业务往来，目前迪卡侬有超过50%的产品来自于中国。您如何评价迪卡侬在中国取得的成绩？
王亭亭：上世纪80年代，迪卡侬以生产采购商身份来到中国；2003年，我们将中国总部从中国香港迁至上海，在中国开展集产品设计、生产、物流、品牌和零售于一体的全产业链业务，这是母国法国之外第一个全产业链布局的海外市场。
迪卡侬在全球30个国家和地区有生产采购中心，超过50%的采购份额来自于中国。在中国销售的产品中，94.2%在中国生产，我们的目标是将这一数字提升至100%。
迪卡侬从2003年开始在华开展零售业务，至2021年底遍布全国百余座城市、开设200余家商场，线上业务为超过400个城市的用户提供产品和服务。2021年我们在北京设立跨国公司地区总部，继续深化全产业链布局发展。
中国人民正日益追求更高的生活水平，追求身心健康幸福。这一时代赋予我们更多机遇展示自己。对迪卡侬来说，中国是世界上最重要的市场之一。当前，我们正着眼于在中国及全球打造体育生态系统，扩大“体育+”产业发展外沿，连接各产业的高水平合作，不断丰富体育消费场景。
中新财经：作为全球知名的跨国企业，迪卡侬如何看待中国经济、中国市场的发展前景，或者说中国市场可为跨国企业带来哪些新增长点？
王亭亭：我们非常看好中国经济的创新潜力，期待中国持续高水平开放，引领经济全球化发展，实现全球共享共赢。我们也希望能够依托中国稳定、高水平开放、配套完善的营商环境，结识更多的潜在合作伙伴，在中国发展更多全球化合作项目，与中国市场共同发展。我们应当尊重友爱，用好中国市场，分享中国发展红利。我们也相信，体育产业将在促进全球贸易和世界经济增长，推动开放型世界经济发展的目标中，扮演重要的角色。
中新财经：迪卡侬每年推出3000种左右新产品，如何做到的？如何看中国的创新环境？
王亭亭：创新是迪卡侬的基因，也是产品设计的核心。通过创新，我们能够以前瞻性的思维、包容和适应性的心态去创造体育产业的未来。
迪卡侬的创新精神无处不在，我们激励团队在保证产品性能、满足用户运动需要和保护运动安全的需求基础上，跳出思维定势，大胆使用新材料、采用新工艺技术、想象新设计，同时为了恪守环保承诺，从产品设计之初，就以可持续发展视角，创造使用更少自然资源和对环境影响更小的运动产品和运动解决方案。
目前，迪卡侬在全球拥有850名产品工程师、300位设计师、900多项注册专利，及10个法国设计中心。凭借雄厚的技术创新研发实力，迪卡侬每年推出约3000款新品。同时，迪卡侬还将全球创新产品和经验延申到中国市场，结合中国国民的健身与运动需求，不断打造提升消费者运动体验的产品和解决方案，助力健康中国建设。
中国是世界上最具活力的新商业模式和最先进技术的基地。依托中国全要素市场环境、消费升级、产业规模持续扩大的大背景，中国体育产业成为万亿级赛道，这些都为迪卡侬的创新发展提供了丰厚的土壤。
中新财经：中国正在积极稳妥推进碳达峰碳中和，结合迪卡侬自身业务，您认为跨国企业在“双碳”方面可以怎么做？
王亭亭：作为大众运动全产业链企业，迪卡侬从产品的设计、研发、生产、物流到最终端销售，打造了全生命周期的减碳能力，以推动全产业链绿色化转型发展。
在产品设计方面，迪卡侬始终致力于整合更清洁的技术，减少对原材料和能源的使用，比如淡水资源；同时关注减少化学品的使用，从而减少产品生产对自然资源的索取。目前在中国，迪卡侬提供的生态设计产品占我们所有产品的25%，我们承诺于2026年实现100%产品采用生态设计。
在商业模式方面，迪卡侬一直在积极探索更环保、可循环的商业模式，通过提供租赁、二手产品和维修等服务，引导消费者提升环保意识，以创造可持续的价值。
今年8月，迪卡侬加入“可持续市场倡议”中国理事会，作为中国理事会合作伙伴，积极践行可持续发展理念，携手各领域伙伴一起探索更多可持续发展路径，通过合作与共享实现对人与地球负责的承诺，助推经济与生态和谐发展。
中新财经：近十年，中国持续深化改革，提升营商环境，您对中国市场哪些方面的变化感受较深？
王亭亭：中国市场的巨大潜力和优秀的营商环境，为外资企业扎根中国、深化发展提供了必要保障和有利条件。而中国体育产业作为万亿级赛道，将持续释放巨大的市场红利和机遇。中国体育市场有巨大的增长空间，并正在进入一个快速发展的周期。
近年来，中国全民健身的社会氛围明显更加浓郁，体育健身已经是覆盖众多人的生活选择。政策更是强化了对于全民健身事业的重视程度，为公民参与体育健身提供了强有力的支持。
新的环境带来新的机遇。中国消费者越来越多地选择运动消费，选择传统项目之外的新兴运动，比如露营、桨板、陆冲、飞盘、街舞等，同时冬奥会也激发了民众对于冰雪运动项目的好奇和热情。运动需求的提升代表了国民经济水平提升和品质生活追求，显示运动健康正在融入大众品质生活的需求。(完)
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